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SCIENTIFIC AMERICAN June 2009

The Price of Silent Mutations

サイレント変異 小さなDNA変化が病気をもたらす

By J. V. Chamary /Laurence D. Hurst J. V. カマリー /L. D. ハースト
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Biologists long thought they understood how genetic mutations cause disease. But recent work has revealed an important twist in the tale and uncovered surprising―even counterintuitive―ways that alterations in DNA can make people sick. 遺伝子の変異がどのようにして病気につながるのかは,すでに解明できたと考えられていた。だが最近の研究から意外な事実がわかってきた。DNAの変化が,予想もしなかった驚くべきプロセスを経て,病気を引き起こすことがわかったのだ。
The classic view assumed that what are termed “silent” mutations were inconsequential to health, because such changes in DNA would not alter the composition of the proteins encoded by genes. Proteins function in virtually every process carried out by cells, from catalyzing biochemical reactions to recognizing foreign invaders. Hence, the thinking went, if a protein’s makeup ends up being correct, any small glitches in the process leading to its construction could not do a body harm. 「サイレント変異」と呼ばれる遺伝子変異では,DNAが変化していてもその遺伝子が指定するタンパク質のアミノ酸はまったく変わらない。このため,つい最近まで,健康にはあまり影響しないと考えられてきた。タンパク質は体内での生化学反応の触媒から病原体の認識まで,細胞のほとんどすべての活動を担っている。だから,最終的に構造の同じタンパク質がきちんとできあがっていれば,作る前の過程で生じた小さな問題が,身体に悪影響を及ぼすことはないと考えられていた。
Yet detective work occasionally traced a disorder to a silent mutation, even though researchers presumed that it could not possibly be the culprit. Similar mysteries popped up in studies of genome evolution, where patterns of changes in the DNA of various species indicated that many silent mutations were preserved over time―a sign that they were useful to the organisms possessing them. In many species, these changes seemed to help cells make proteins more efficiently, but not in people. だが最近,これまでの予想に反して,サイレント変異によって病気が引き起こされていると考えられるような例がしばしば見られるようになった。
 ゲノムの進化に関する研究でも,同じような謎が浮かび上がった。さまざまな生物種のゲノムを比べてDNAがどう変化してきたのかを調べると,多くのサイレント変異が種を超えて長期間にわたって不変のまま保たれていることがわかったのだ。保存されているということは,そのサイレント変異がその生物の役に立っていることを示している。多くの種では,こうした変異は細胞がタンパク質をより効率的に作るのに役立っているようだ。だがヒトではそうではなかった。
Now investigators are beginning to tease out the effects that silent mutations can have on human health and disease. And findings are suggesting intriguing new avenues for improving the design of genes meant to be used as therapies and for genetic engineering. サイレント変異がヒトの健康に及ぼす影響について,少しずつわかりはじめている。またこれらの発見に基づく興味深い新しい方法によって,治療や遺伝子組み換えに用いる遺伝子の設計方法も改良できそうだ。
Synonymous but Not the Same
How a gene mutation can leave a protein unaffected becomes clear when one looks at the way cells make proteins. The basic formula is simple: a string of DNA nucleotides gives rise to a nearly identical sequence of RNA nucleotides, which in turn is translated into an amino acid chain that folds itself neatly into a protein. The letters of this nucleic acid alphabet are distinguished from one another by their chemical bases―adenine (A), cytosine (C), guanine (G) and thymine (T) in DNA, with uracil (U) substituting for thymine in RNA.
 同義だが同一ではない遺伝暗号
なぜ遺伝子に変異が起きてもタンパク質に影響がないのか。それは細胞でタンパク質が作られる方法に関係している。基本的な作り方は簡単で,まず,DNAの塩基配列をRNAに「転写」する。次に,そのRNAの配列情報に従って,アミノ酸の鎖へと「翻訳」する。このアミノ酸鎖がきちんと折り畳まれるとタンパク質になる。塩基は文字のようなもので,DNAではアデニン(A),シトシン(C),グアニン(G),チミン(T)が,RNAではチミンの代わりにウラシル(U)が使われている。
In other words, the instructions encoded in nucleic acids must be converted into the language of amino acids so that their “meaning” (a useful protein) can be expressed. When a gene is thus “expressed,” the strands of the DNA double helix separate and cellular machinery transcribes the nucleotide sequence along a single strand into a copy made of RNA. Then this messenger RNA (mRNA) transcript must often be edited into a briefer form before it is ready to be translated into a protein by ribosomes and smaller RNAs called transfer RNA (tRNA). As ribosomes ride along the mRNA, tRNAs arrive to deliver the encoded amino acids. Each tRNA carries a specific amino acid, and most are able to recognize just one particular three nucleotide sequence in the mRNA strand. When a tRNA meets its mRNA match, the ribosome adds the tRNA’s amino acid cargo to the growing amino acid chain. 言いかえれば,DNAにコードされている指令がアミノ酸の言葉に変換されなければ,その「意味」は伝わらない(有用なタンパク質が作られない)。遺伝子からタンパク質が作られることを「遺伝子が発現する」という。このとき,DNAの2重らせんが1本ずつに分かれ,そのうちの1本の塩基配列を細胞内の装置が転写して,コピーであるRNAを作る。たいていの場合は,このRNAをより簡潔な形に編集してメッセンジャーRNA(mRNA)とする。
 その後,mRNAの配列情報は,リボソームとトランスファーRNA(tRNA)の働きによってタンパク質へと翻訳される。リボソームがmRNAに結合すると,コードされているアミノ酸をtRNAが運んでくるのだ。塩基は3文字が組みになって1つのアミノ酸を決めている。塩基の3つ組みを「コドン」と呼ぶ。それぞれのtRNAはコドンに対応した特定のアミノ酸を運ぶが,たいていの場合,tRNAは1種類のコドンしか認識しない。mRNAのコドンに応じてtRNAがアミノ酸を運んでくると,リボソームはそのアミノ酸を作りかけのアミノ酸鎖に加えてゆく。
The code that cells use to translate the language of DNA and RNA into protein―the famous genetic code―is thus merely the set of rules that govern which tRNA bears which amino acid. This code has a critical feature: it is redundant. All genes and their mRNAs are organized into three-letter “words,” called codons. Sixty-four three-letter codons can be constructed from the four-nucleotide alphabet. Three codons act as stop signals to halt RNA translation, which still leaves 61 possible codons to specify a protein alphabet of only 20 amino acids, so nearly every amino acid is specified by more than one codon. For instance, all codons starting with GG (GGA, GGC, GGG, GGU) are translated to the amino acid glycine, making those codons synonyms. DNAやRNAに書き込まれた情報をタンパク質に翻訳するためのコードは,どのtRNAがどのアミノ酸を運ぶかを決めるルールにすぎない。このコードには重要な特徴がある。重複が多いのだ。塩基を示す4つのアルファベットから3文字を選んでコドンを作る組み合わせは,4の3乗だから64通りある。そのうちの3種類は翻訳の終わりを知らせる「終止コドン」として働く。残りの61種類のコドンはタンパク質のアルファベットであるアミノ酸を指定するが,アミノ酸は20種類しかない。同じアミノ酸を指定するコドンが複数ある例がほとんどなのだ。例えばGGで始まるすべてのコドン(GGA,GGC,GGG,GGU)はどれもグリシンというアミノ酸に翻訳されるので,これらのコドンは「同義コドン」と呼ばれる。
Single-letter changes to the DNA, known as point mutations, can therefore change a codon to one that specifies the wrong amino acid (known as a missense mutation) or to a stop signal (nonsense mutation), causing the final protein to be truncated. A single-base change can also alter a stop codon so that it then encodes an amino acid (sense mutation), resulting in a lengthened protein. And a final change is possible: a mutation that alters a nucleotide but yields a synonymous codon. These mutations are the ones termed “silent.” DNAの文字が1つ変化する点変異(一塩基変異)が起きると,別のコドンに変化して別のアミノ酸を指定するようになったり(ミスセンス変異),終止コドンになって(ナンセンス変異)できあがるタンパク質が短くなったりする。また終止コドンが一塩基変異によってアミノ酸をコードするようになり(センス変異),タンパク質が大きくなることもある。一塩基変異によって同義コドンに変わる場合もあり,これが「サイレント変異」と呼ばれている。“変化を引き起こさない変異”といった意味合いだ。