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| "If we wish to learn more about cancer, we must now concentrate on the cellular genome." Nobel laureate Renato Dulbecco penned those words more than 20 years ago in one of the earliest public calls for what would become the Human Genome Project. "We are at a turning point," Dulbecco, a pioneering cancer researcher, declared in 1986 in the journal Science. Discoveries in preceding years had made clear that much of the deranged behavior of cancer cells stemmed from damage to their genes and alterations in their functioning. "We have two options," he wrote. "Either try to discover the genes important in malignancy by a piecemeal approach, or & sequence the whole genome." |
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「がんをもっと理解したいなら，細胞のゲノムに研究の焦点をあてるべきだ」──20年以上前，ノーベル賞受賞者のダルベッコ（Renato Dulbecco）は，後にヒトゲノム計画と呼ばれた研究プロジェクトをいち早く呼びかけた。がんを遺伝子から探る研究の先駆者だったダルベッコは1986年に，Science誌に「我々はいま分岐点にいる」と書いた。それに先立つ数年間の発見で，がん細胞のふるまいが異常になる原因は主として遺伝子の損傷と機能の変化によることが明らかにされていた。「選択肢は２つある。がん化に関係する重要な遺伝子を１つずつ突き止めていくか，あるいは……全ゲノムの塩基配列を解読するかのどちらかだ」。 |
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| Dulbecco and others in the scientific community grasped that sequencing the human genome, though a monumental achievement itself, would mark just the first step of the quest to fully understand the biology of cancer. With the complete sequence of nucleotide bases in normal human DNA in hand, scientists would then need to classify the wide array of human genes according to their function--which in turn could reveal their roles in cancer. Over the span of two decades Dulbecco's vision has moved from pipe dream to reality. Less than three years after the Human Genome Project's completion, the National Institutes of Health has officially launched the pilot stage of an effort to create a comprehensive catalogue of the genomic changes involved in cancer: The Cancer Genome Atlas (TCGA). |
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ダルベッコのような科学者は，ヒトゲノムの解読はそれ自体がとてつもない偉業ではあるものの，それはがんを十分に理解するための第一歩にすぎないと考えていた。正常なヒトゲノムの塩基配列を完全に読み取ったあと，今度は，おびただしい数の遺伝子を機能ごとに分類する必要がでてくるだろう。そうすることで，遺伝子が発がんにどのような役割を持つかが明らかになる。
20年後の今日，ダルベッコの構想は，壮大な夢から現実に変わった。ヒトゲノム計画終了から３年経たないうちに，米国立衛生研究所（NIH）は，大規模プロジェクトに先立って進める予備調査を公式にスタートした。この大規模プロジェクトは，がんに関係してゲノムのどこがどう変わるのか，その包括的な目録づくりを目指しており，「がんゲノムアトラス（The Cancer Genome Atlas）」という。略称のTCGAは４種類の塩基にちなむ。 |
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| The main reason to pursue this next ambitious venture in large-scale biology with great urgency is cancer's terrible toll on humankind. Every day more than 1,500 Americans die from cancer--about one person every minute. As the U.S. population ages, this rate is expected to rise significantly in the years ahead unless investigators find ways to accelerate the identification of new vulnerabilities within cancerous cells and develop novel strategies for attacking those targets. |
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これほど大規模で野心的な新事業を早急に手がけようとする大きな理由は，がんによって非常に多くの人命が奪われているからだ。米国では毎日1500人以上ががんで亡くなっている。毎分１人の割合だ。米国でも高齢化が進んでおり，そうなればがんによる死亡率はさらに上昇するだろう。人口は米国の約半分だが，より高齢化の進んでいる日本では毎日900人近くががんで亡くなっている。がん細胞の弱点を新たに見つけ，それをターゲットにした新しい治療法を見つけ出す必要がある。 |
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| Still, however noble the intent, it takes more than a desire to ease human suffering to justify a research enterprise of this magnitude. When applied to the 50 most common types of cancer, this effort could ultimately prove to be the equivalent of more than 10,000 Human Genome Projects in terms of the sheer volume of DNA to be sequenced. The dream must therefore be matched with an ambitious but realistic assessment of the emerging scientific opportunities for waging a smarter war against cancer. |
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だが，志はいくら高くとも，人々の苦痛を和らげたいという熱意だけではこのような大規模研究は遂行できない。最も一般的な50種類のがんについてこのような研究を行おうとすれば，最終的にはヒトゲノム計画の１万倍以上のDNA塩基配列を解読する必要がある。この計画は，より賢くがんと闘う新たな戦略をもたらすだろうが，これは本当に現実的だろうか？この評価をきちんとしておくべきだろう。 |
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A Disease of Genes
The idea that alterations to the cellular genome lie at the heart of all forms of cancer is not new. Since the first identification in 1981 of a cancer-promoting version of a human gene, known as an oncogene, scientists have increasingly come to understand that cancer is caused primarily by mutations in specific genes. The damage can be incurred through exposure to toxins or radiation, by faulty DNA repair processes or by errors that occur when DNA is copied prior to cell division. In relatively rare cases, a cancer-predisposing mutation is carried within a gene variant inherited from one's ancestors. |
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がんは遺伝子の疾患
細胞のゲノムに起こる変化があらゆるタイプのがんの中心的原因だという考え方は新しいものではない。1981年に悪性化を促進するヒトの遺伝子（がん遺伝子，またはオンコジーンと呼ばれる）が初めて見つかって以来，発がんの主要原因は特定の遺伝子の突然変異だという説が有力になってきた。遺伝子のダメージは，毒素や放射線にさらされる，DNA修復の失敗，細胞分裂に先だってDNAが複製されるときに起こるエラーなどに起因する。比較的まれなケースとしては，祖先から受け継がれた遺伝子の変異体の中に，がん化を起こしやすい突然変異が含まれていることもある。 |
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| Whatever their origin, these mutations disrupt biological pathways in ways that result in the uncontrolled cell replication, or growth, that is characteristic of cancer as well as other hallmarks of malignancy, such as the ability to invade neighboring tissues and to spread to sites throughout the body. Some mutations may disable genes that normally protect against abnormal cell behavior, whereas others increase the activity of disruptive genes. Most cells must acquire at least several of these alterations before they become transformed into cancer cells--a process that can take years. |
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起源が何であれ，こうした突然変異は生物の正常な反応経路を破壊し，そのために細胞は増殖をコントロールできなくなる。がんにはこのほかに，隣接する組織へ侵入する能力（浸潤能）や，全身に広がっていく能力（転移能）といった特徴をもつ。突然変異の中には，細胞が異常なふるまいに走るのを抑えている遺伝子を働けなくしてしまうものや，破壊的な遺伝子の活動を促進するものもある。ほとんどの細胞は，こうした変化のうちの少なくともいくつかを獲得して初めてがん化するので，その過程にはたいていは何年もかかる。 |
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| Over the past two decades many individual research groups have used groundbreaking molecular biology techniques to search for mutations in genes that are likely candidates for wreaking havoc on normal patterns of cell growth and behavior. This approach has identified about 350 cancer-related genes and yielded many significant insights into this diabolical disease. A database of these changes, called the catalogue of somatic mutations in cancer, or COSMIC, is maintained by Michael Stratton's group at the Wellcome Trust Sanger Institute in Cambridge, England. But no one imagines that it is the complete list. |
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過去20年間にわたり，画期的な分子生物学的手法を使って多くの研究グループがそれぞれ個別に，細胞の増殖やふるまいに大混乱を引き起こす遺伝子突然変異の候補を探してきた。これまでに約350個のがん関連遺伝子が明らかにされ，この恐ろしい病に関する重要な手がかりが数多く得られた。こうした遺伝子変化に関する情報を集めたデータベースは「がんにおける体細胞突然変異カタログ（COSMIC）」と呼ばれ，英国ケンブリッジにあるウェルカムトラスト・サンガー研究所のストラットン（Michael Stratton）のグループが管理している。しかし，このデータベースは完全ではなく，ほかにもがんに関係した遺伝子変化がたくさんあるはずだと誰もが考えている。 |
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| So does it make sense to continue exploring the genomic basis of cancer at cottage-industry scale when we now possess the means to vastly increase the scope and speed of discovery? In recent years a number of ideas, tools and technologies have emerged and, more important, converged in a manner that has convinced many leading minds in the cancer and molecular biology communities that it is time for a systematic, collaborative and comprehensive exploration of the genomics of cancer. |
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研究の範囲をずっと広くし，スピードも大幅に上げる方法が現在あるというのに，家内工業的なやり方でがんをゲノムレベルで研究し続けることは賢明だろうか？ 最近，新しいアイデアや手法，技術がいくつか登場してきており，さらに重要なことに，それらが１つに集約されている。そのおかげで，多くの一流のがん研究者や分子生物学者が，体系的かつ包括的にがんをゲノムスケールで共同研究するべき時期に来ていると考えるようになった。 |
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